SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, zpočátku pracovně označován 2019-nCoV nebo nový koronavirus) způsobuje onemocnění COVID-19 (coronavirus disease 2019). Onemocnění má převážně povahu respiračního infektu. U části nemocných se rozvíjí pneumonie s potenciálně závažným, v některých případech i fatálním průběhem.

Virologie

Virus SARS-CoV-2 byl poprvé identifikován v Číně začátkem roku 2020 jako původce epidemie pneumonií ve městě Wu-Chan. Sekvenováním epitelií z dýchacích cest nemocných se podařilo prokázat, že původcem onemocnění je do té doby neznámý β-koronavirus z podrodu sarbecovirus podčeledi Orthocoronaviridae. Je to sedmý zástupce čeledi koronavirů, který způsobuje onemocnění člověka[3]. Sekvence SARS-CoV-2 se ze 70 % shoduje s genetickou informací viru SARS-CoV[4]. První případy onemocnění tímto koronavirem na konci roku 2019 byly spojovány s návštěvou tržiště s mořskými plody a živými zvířaty ve městě Wu-Chan. Pravděpodobným zdrojem je některý netopýr, např. Rhinolopus affinissinicus nebo ferrumequinum. Někteří autoři se domnívají, že k přenosu na člověka mohlo dojít přímo, neboť exkrementy a sušené části těl netopýrů se používají v čínské lidové medicíně. Virus izolovaný z netopýrů se však od virů, které se přenášejí interhumánně, liší v několika aminokyselinách klíčových pro vazbu na lidské buňky. Pravděpodobnější proto je, že k přenosu na člověka došlo přes mezihostitele, kterým by mohli být např. někteří hadi, želvy nebo norci. Zvlášť diskutovaní jsou luskouni, jejichž maso se v Číně konzumuje a jejichž některé části těla se rovněž používají v lidové medicíně. Sekvence RNA izolovaná z koronavirů luskounů se sice od SARS-CoV-2 lišila více než v případě netopýřích koronavirů, byla však shodná v doméně odpovědné za vazbu na lidské buňky[5][6]. Uvažuje se proto, že SARS-CoV-2 vznikl rekombinací velmi podobného netopýřího koronaviru s koronavirem luskounů[7][8].

Model virionu koronaviru SARS-CoV-2. Na stavbě se podílejí čtyři strukturní bílkoviny. Šedě je znázorněná obálka, kterou tvoří fosfolipidová dvojvrstva. Pod ní je nukleokapsidový protein N s navázanou ribonukleovou kyselinou viru. Do obálky virionu jsou zavzaty proteiny S, E a M. Červeně znázorněný peplomerový glykoprotein S (spike) je odpovědný za vazbu na hostitelskou buňku. Dále jsou vyznačeny proteiny E (envelope) a M (membránový protein).[9]

Pro vstup viru SARS-CoV-2 do hostitelské buňky je klíčový jeden z glykoproteinů virionového obalu („korony“), S-protein (spike-protein). Ten se váže na angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) exprimovaný na povrchu vnímavých buněk a využívá jej jako receptor[10].

Fylogenetická analýza z Číny určila dva podtypy SARS-CoV-2: typ L (70 % onemocnění, nejvýznamnější v počátcích epidemie v Číně) a typ S (30 % onemocnění). Klinické důsledky těchto zjištění jsou zatím nejasné [11].

 

Inkubační doba a přenos

Inkubační doba se pohybuje mezi 2 a 10 dny[12], nejčastěji bývá 4–5 dní[11]. Údaje o cestách přenosu zatím nejsou úplné. Předpokládá se, že mezilidský přenos probíhá především kapénkovou infekcí a může k němu dojít již v inkubační době. K infekci může dojít také v případě přenosu rukou z infikované plochy následným dotykem očí, úst či nosu. Virová RNA byla prokázána i v krvi, stolici a moči nemocných.

Základní reprodukční konstanta R0 je kolem 3[13].

 

Klinický průběh

V klinickém obraze při symptomatickém onemocnění dominuje horečka (dle některých studií téměř 99 %), únava (70 %), suchý kašel (59 %), nechutenství (40 %) a myalgie (35 %). U 31 % symptomatických nemocných se rozvíjí dušnost s mediánem 5 dní od počátku onemocnění. Ve 27 % případů se objeví produkce sputa.[11]. Některé studie uvádějí nižší podíl nemocných s horečkou, popřípadě určitý podíl nemocných se subfebriliemi. Mimo uvedené příznaky uváděli vzácněji pacienti bolest hlavy, bolest v krku, rýma, nevolnost či průjem.[11]

Více než 80 % symptomatických onemocnění COVID-19 má mírný průběh. Asi u 15 % nemocných se rozvíjí klinicky závažná pneumonie s dušností, hypoxií a rozsáhlými oboustrannými infiltráty na RTG po 24 až 48 hodinách od začátku onemocnění. Asi 5 % nemocných vyžaduje intenzivní péči pro respirační tíseň, šok nebo multiorgánové selhání[11]. Závažnější průběh postihuje především starší nemocné a osoby s významnými komorbiditami. Významným rizikovým faktorem závažného průběhu je také kouření[14].

Zatím neúplná data naznačují, že nezanedbatelný počet infikovaných nemá žádné výraznější subjektivní obtíže nebo prodělá klinicky zcela mírné onemocnění. Frekvence asymptomatických infekcí není zatím známá, mohla by však dosahovat až 50 %[11].

 

Léčba

Strategie léčby závisí na závažnosti projevů. Při mírných projevech lze pacienta ponechat v domácí izolaci, kdy je základem prevence šíření viru např. nošením masky při blízkosti jiné osoby nebo frekventní desinfikování povrchů. Takový pacient je třeba pravidelně sledovat, zda se příznaky nezhoršují a není třeba hospitalizace. [11] Domácí izolace se ukončuje dle platných hygienických nařízení, vždy v dostatečné době po odeznění symptomů (snížení horečky bez použití antipyretik a zlepšení respiračních symptomů) případně spolu s dvojnásobným negativním testováním ze stěru z nazofaryngu [11].

Terapie komplikovaných případů vyžadující hospitalizaci se skládá ze dvou složek: protiinfekční ochrany a podpůrné terapie. Pacienti se závažným průběhem často vyžadují různý stupeň kyslíkové podpory. Použití vysokoprůtokových oxygenačních kanyl či neinvazivní plicní ventilace má pravděpodobně vyšší rizika přenosu infekce na ošetřující personál vzhledem ke generování aerosolu, proto je třeba dbát zvýšených hygienických opatření [11].

Část pacientů může vyvinout syndrom akutní dechové tísně (ARDS) s nutností umělé plicní ventilace s invazivním zajištěním dýchacích cest. V případech s refrakterní hypoxií lze indikovat extrakorporální membránovou oxygenaci (ECMO).[11]

 

Farmakoterapie

Podle současných doporučení není indikováno podání glukokortikoidů, pokud k němu není jiná indikace (například exacerbace CHOPN [11].

Použití NSAIDs (nesteroidních antiflogistik) je základem terapie horečky u COVID-19 a měly by být dávkovány dle platných doporučení. European Medicines Agency (EMA) upozorňuje, že si je vědoma jednotlivých kazuistik údajného zhoršení projevů COVID-19 v rané fázi onemocnění po terapii NSAIDs, avšak pro podpoření tohoto tvrzení neexistují vědecké důkazy a použití této medikace by se mělo řídit platnými informacemi v příbalových informacích [15].

Léky ve fázi výzkumu

Použití následujících léků by mělo být konzultováno s nemocným i rodinou. Seznam probíhajících studií k terapii COVID-19 lze zobrazit na těchto stránkách WHO.

Zkoumané léky zahrnují[11]:

  • Remdesivir – jedná se o nukleotidové analogum s prokázanou in vitro účinností proti SARS-CoV-2 potvrzenou i na animálních modelech. Používá se pro střední a závažné průběhy onemocnění, jeho účinnost je však neznámá.
  • Chlorochin/hydroxychlorochin – tato antimalarika mají in vitro prokázanou inhibici SARS-CoV-2, jejich účinnost u lidí se zkoumá v několika studiích v Číně.
    • Dílčí výsledky studií zabývající se účinky terapie chlorochinem ukazují na jeho pravděpodobný efekt v replikaci viru. Pro konečné vyhodnocení jsou však třeba další data [16].
    • Výsledky studie na 30 pacientech podporují možnost kombinované léčby azitromycinem a hydroxychlorochinem s efektem oproti kontrolní skupině [17]. Jsou však pochyby o metodice této studie a nejasnosti biologického mechanismu azitromycinu v této indikaci [11].
    • Vzhledem k nežádoucím účinkům hydroxychlorochinu (především prodloužení QTc intervalu a následné riziko maligních arytmií) je tato léčba nejčastěji indikována u pacientů se středně závažným až závažným průběhem, často není-li možné pacienta začadit do jiné probíhající studie [11].
  • Lopinavir-ritonavir – kombinované antivirotikum užívané při HIV infekci. In vitro prokázalo účinnost proti SARS-CoV-2, avšak v randomizované studii 199 pacientů neprokázalo změnu oproti standardní terapii [18].
  • Tocilizumab – monoklonální protilátka proti IL-6 je vyhodnocována v účinnosti terapie závažných forem COVID-19 s elevací IL-6 při systémovém zánětu.

 

Prognóza

Smrtnost při klinicky vyjádřeném onemocnění se odhaduje 2,3 %, přičemž žádné úmrtí nebylo zaznamenáno u pacientů s mírnými počátečními příznaky. Podle údajů WHO-China fact-finding mission se mortalita v Číně pohybovala dle lokality od 0,7 do 4 %[11].

K úmrtí nejčastěji dochází u pacientů s významnými komorbiditami (kardiovaskulární onemocnění, plicní choroba, diabetes mellitus, nádorová onemocnění nebo vysoký krevní tlak). S vyšší mortalitou se pojí vyšší věk, 80 % úmrtí důsledkem COVID-19 se vyskytovalo dle Čínských dat ve věku ≥ 65 let [11]. Mortalita do 19 let je 0,1 %, nad 80 let 14,8 % [19].

K uzdravení dochází po přibližně dvou týdnech u nemocných s mírným průběhem, za 3–6 týdnů při závažném průběhu[20].

 

Diagnostika

V laboratorním nálezu se popisuje nejčastěji lymfopenie, může být přítomna i leukopenie nebo naopak leukocytóza. Lymfopenie pod 1000 μl−1 byla asociována se závažným průběhem[21]. Mezi další nespecifické laboratorní nálezy patří elevace CRP a vysoká sedimentace erytrocytů při normální koncentraci prokalcitoninu. Může se objevit elevace ALT, AST, kreatininu, D-dimerů, kreatinkinázy, laktátdehydrogenázy a prodloužení protrombinového času. Výraznější odchylky těchto parametrů bývají asociovány se závažnějším průběhem [21].

Častý je rentgenový nález bilaterálních plicních infiltrátů, cárovitá zastření, popř. obraz „ground glass“ na CT hrudníku. Infiltráty jsou obvykle bilaterální, periferní a častěji v dolních lalocích [11].

Laboratorní diagnostika je založena na průkazu virového genomu pomocí RT-PCR v nasofaryngeálním nebo orofaryngeálním stěru, sputu, popřípadě v aspirátu z dýchacích cest[22]. Konfirmace se provádí pomocí RT-PCR s jinou sadou primerů nebo sekvenováním. Při odběru materiálu se nedoporučuje indukce sputa. Z bezpečnostních důvodů se u pacientů s podezřením na COVID-19 neprovádí virologická kultivace[11].

WHO nedoporučuje pro diagnostiku COVID-19 jiné přístupy než průkaz virové RNA[22]. Z pomocných laboratorních vyšetřovacích metod jsou nicméně dostupné i rychlé diagnostické testy založené na průkazu IgG a IgM proti viru SARS-CoV-2[23]. Jejich výhodou je rychlost provedení (řádově minuty oproti několika hodinám potřebným pro RT-PCR) a nízká cena. Nevýhodou je především několikadenní diagnostické okno. Senzitivita rychlých diagnostických testů je u symptomatických osob kolem 85–90 %, specifita kolem 90 %[23].

Zkoušejí se i další laboratorní postupy, které detekují virovou RNA. Jde o postupy využívající rychlé amplifikace úseku virové nukleové kyseliny pomocí RT-RPA a detekce založené na specifickém štěpení pomocí CRISPR. Výhodou by mělo být rychlejší provedení (řádově desítky minut) a menší nároky na laboratorní vybavení ve srovnání s klasicky prováděnou RT-PCR při zachování vysoké citlivosti i specifity.[24]

 

SARS-CoV-2 u dětí

Zatím nebyl prokázán vertikální přenos (z matky na plod) viru SARS-CoV-2. U 6 SARS-CoV-2 pozitivních těhotných žen byla plodová voda, pupečníková krev, stěry z hrdla novorozenců i mateřské mléko negativní na přítomnost SARS-CoV-2.[25][26]

Během čínské epidemie se virus SARS-CoV-2 šířil mezi dětmi rychle, proto se děti považují za silné přenašeče. Infekce u nich může probíhat s různou závažností – od asymptomatického průběhu až po těžké dechové selhání. Dechové selhání bylo popisováno především u dětí s předcházejícím chronickým onemocněním. Obecně lze ale říci, že onemocnění COVID-19 má u dětí obvykle mírný průběh. Mezi nejčastější projevy patří horečka, malátnost a suchý kašel. Několik pacientů mělo příznaky zánětu horních cest dýchacích, jako je pocit ucpaného nosu, sekrece z nosu a bolesti v krku. Mezi gastrointestinální příznaky patří břišní dyskomfort, zvracení, bolesti břicha a průjem. Souběžně s infekcí SARS-CoV-2 může probíhat infekce mykoplazma pneumoniae, influenza A, influenza B, RSV a EB viróza. Clearance time nukleové kyseliny SARS-CoV-2 z nazofaryngeálního stěru byl monitorován u 3 dětí – u 2 dětí se jednalo o 9 dní, u 1 dítěte o 12 dní.[27][26]

Dosud bylo popsáno několik případů COVID-19 u novorozenců, ve všech případech se zřejmě jednalo u postnatálně získanou nákazu. 17denní novorozenec měl horečku, kašel a zvracel mléko, infekci měly blízké osoby.[28] Další novorozenec dostal horečku 5 dní po narození, jeho matka měla prokázanou infekci. Třetí novorozenec, který měl pozitivní test (NAAT) 30 hodin po porodu, byl porozen infikovanou matkou, a byl klinicky byl němý.[29]

Ve Wuhanu bylo v lednu 2020 zachyceno 6 dětí pozitivních na SARS-CoV-2. Byly ve věku 1 až 7 let, předtím zcela zdravé. Všechny měly horečku nad 39°C, kašel a (4 ze 6) zvracely. Měly sníženou hladinu lymfocytů (všichni), leukocytů (2/3) a neutrofilů (1/2). 4 z těchto dětí měli radiograficky prokázanou pneumonii, CT skeny s typickým obrazem virové pneumonie. Jedno z dětí bylo přijato na jednotku intenzivní péče a dostalo imunoglobuliny od zdravých dárců. Všechny tyto děti byly léčené empiricky antivirotiky, antibiotiky a podpůrnou léčbou, uzdravily se za 5 až 13 dní.[30]

Léčba COVID-19 u dětí vychází ze zkušeností z léčby dospělých. Z antiviotik se používá remdesivir či lopinavir–ritonavir. Farmakologie i.v. remdesiviru je neznámá, zatímco lopinavir–ritonavir je prokazatelně bezpečný v těhotenství, ale je dostupný pouze v tabletách.[31]

V analýze 72 314 případů z Číny nebylo potvrzeno žádné úmrtí ve věkové kategorii ≥ 9 let (0/416) a 1 úmrtí ve věku ≥ 19 let (1/549) [19].

Prevence

Očkování proti SARS-CoV-2 zatím není k dispozici. Pro vývoj vakcíny byly identifikovány potenciální epitopy [32][33], o přípravu očkovací látky se pokouší několik farmaceutických firem[34]. V současné době jsou 2 vakcíny v klinické fázi I. testování (testování bezpečnosti u zdravých) [35].

Farmakologická profylaxe také není v současné době známá.

Základem prevence a omezení šíření SARS-CoV-2 tak jsou nefarmakologické preventivní postupy.

Doporučená preventivní opatření pro veřejnost

CAVE!!! Epidemiologická situace vyžaduje především dodržovat nařízení a doporučení vydaná příslušnými autoritami.

Pro oblast České republiky lze platná doporučení a nařízení najít na internetových stránkách MVČR. Tato mimo jiné zahrnují:

  • Dle nařízení vlády ČR s účinností od 19. března 2020 se „všem osobám zakazuje pobyt a pohyb mimo bydliště bez ochranných prostředků dýchacích cest. Jako ochranné prostředky se počítají roušky, respirátory, ústenky, šátky, šály či jiné prostředky, které brání šíření kapének.“ [36]
  • Vyhlášení nouzového stavu včetně omezení volného pohybu osob. [37]
  • Doporučení omezení kontaktu s ostatními osobami na minimální dobu a dodržování bezpečné vzdálenosti 2 m při pohybu v místech s vyšší koncentrací lidí.
Preventivní opatření doporučená osobám, které nemají akutní respirační onemocnění, vydávané nadnárodními zdravotnickými organizacemi, zahrnují[38][39][40][41]
Dbát na hygienu rukou.
Spočívá především v dostatečně častém mytí rukou vodou a mýdlem. Doporučený postup pro mytí rukou je k dispozici např. na stránkách Státního zdravotního ústavu. Podle doporučení Centers for Disease Control and Prevention (USA) je mytí rukou vodou a mýdlem vhodnější než používání alkoholových dezinfekčních prostředků; těch by se mělo využívat v situacích, kdy voda a mýdlo nejsou dostupné[42]. Podle evropských doporučení ECDC má dezinfekce rukou alkoholovými přípravky mírné výhody oproti mytí vodou a mýdlem, pokud se provádí správně a odpovídajícím dezinfekčním prostředkem[38].
Vyhýbat se kontaktu s nemocnými.
Doporučuje se vyhýbat se místům, kde je velké množství lidí, a udržovat odstup nejméně 1 m od osob, které mají rýmu, kašel nebo horečku[39].
Používání ochranných pomůcek.
Použití ochranných pomůcek je zcela oprávněné k zabránění přenosu během těsného kontaktu se symptomatickými nemocnými, např. během péče o ně. Respirátory by proto měly být přednostně určené pro tyto situace a především pro lékaře a zdravotnický personál[43]. Pokud jde o používání obličejových masek asymptomatickými osobami v době rychlého komunitního šíření onemocnění, doporučení se různí. Autority v řadě zemí je doporučují nebo vyžadují, neboť se očekává, že se tím sníží riziko přenosu onemocnění z dosud nerozpoznaných infikovaných osob na okolí (tj. nejedná se o ochranu uživatele obličejové masky před okolím, ale o ochranu okolí před šířením infekce z uživatele obličejové masky). Jiná doporučení uvádějí, že je toto opatření neúčinné i v době vysoké prevalence onemocnění v komunitě[40], může vést k neopodstatněnému zvýšení nákladů a špatné dostupnosti ochranných pomůcek pro situace, kdy by bylo jejich použití prokazatelně účinné[43]Používání ochrany dýchacích cest by nemělo vést k falešnému pocitu bezpečí, nebo dokonce k zanedbávání ostatních preventivních opatření.
Nedotýkat se očí, nosu a úst.[40][39]
Pravidelně umývat, popřípadě dezinfikovat předměty, kterých se často dotýkáme.
Jde např. o mobilní telefon, počítačovou klávesnici a myš, kliky dveří a vypínače, volant a řadicí páku v autě, klíče, peněženku[40].
CDC (Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí) doporučuje pro čištění a desinfekci povrchů následující [44]:
  • Pravidelné čištění povrchů v domácnostech, především frekventně užívaných předmětů, běžnými domácími čističi snižuje množství virových částic a tedy i riziko infekce. Je vhodné jako prevence v domácnostech bez potvrzeného onemocnění.
  • Čištění povrchů v místnostech, kde je přítomna nakažená osoba v domácí izolaci, by mělo zahrnovat i desinfekci, avšak nemělo by být příliš frekventní pro omezení kontaktu s nemocným.
  • Chemické látky registrované v USA s předpokládaným účinkem pro desinfekci povrchů v případě výskytu SARS-CoV-2 jsou dostupné na tomto seznamu. Tento seznam však není úplný pro desinfekce dostupné v Evropě. Předpokládá se účinnost registrovaných desinfekcí s potvrzenou účinností proti obtížně odstranitelným virům.
  • V případě nedostupnosti desinfekčních přípravků CDC doporučuje použít připravený roztok s obsahem > 70 % ethanolu, případně roztok chlornanu sodného (SAVO) podle doporučeného ředění k desinfekci povrchů.
  • Pro praní prádla se doporučuje využít nejvyšší teplota dle údajů na etiketě oblečení. Oblečení nemocných osob je možné prát s oblečením zdravých. Doporučuje se se špinavým prádlem manipulovat opatrně a netřást s ním.

Lidé, kteří se necítí dobře, by měli zůstat doma. Pokud mají příznaky přenosného onemocnění, měli by telefonicky kontaktovat svého lékaře, popřípadě – v případě naléhavého podezření na onemocnění COVID-19, krajskou hygienickou stanici.

Při kašli je třeba dodržovat „etiketu kašle“, tj. kašlat a kýchat do jednorázového kapesníku, který se poté vyhodí, a umýt si ruce. Pokud není k dispozici kapesník, kašlat nebo kýchat do rukávu[41].